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26. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft

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27.10.2017 - Saal Bonn | 08:00 - 09:30 
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Basic Science I: Hot Topics Transplantationsmedizin

Vorsitz: S. Manekeller (Bonn, DE), G. Einecke (Hannover, DE)

08:00
V054
Ferroptose als Modulator des Ischämie-Reperfusionsschadens
*Andreas Linkermann1
1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Dresden, Deutschland
Abstract-Text :

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08:15
V055
Clinical role and application of regulatory T-cells.
*Petra  Reinke1
1 Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum, Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien BCRT, Berlin, Deutschland
Abstract-Text :

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08:30
V056
Xenotransplantation - State oft the art
*Eckhard Wolf1
1 Ludwig-Maximilians-Universität München, Genzentrum , München, Deutschland
Abstract-Text :

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09:00
V057
Effects of B cell activating factor BAFF blockade on de novo donor-specific antibodies, allograft function and morphology in a rat model of renal transplantation
*Louisa Kühne1, Helen  Poth1, Antonia Schuster1, Bernhard Banas1, Tobias Bergler1
1 Universitätsklinikum Regensburg, Abteilung für Nephrologie, Regensburg, Deutschland
Abstract-Text :

Introduction: B cell activating factor (BAFF) has been associated with donor-specific antibodies (DSA) and antibody-mediated rejection (ABMR). The aim of this study was to test the effects of an anti-BAFF intervention on the development of de novo donor-specific antibodies (DSA), B cell populations, as well as allograft function and morphology in a rat renal transplant model.


Methods:  A monoclonal anti-BAFF antibody was injected into rats after allogeneic renal transplantation (Brown Norway -> Lewis) on days 3, 17, 31, and 45. Rats were treated with subtherapeutic doses of cyclosporine A (CyA 5 mg/KG every other day) in order to allow survival yet induce chronic allograft injury. De novo DSA were measured by flow crossmatch and complement-dependent cytotoxicity (CDC) assay. DSA IgG subclasses were also assessed. Changes in leukocyte and B cell subsets in spleen, peripheral blood and renal allografts were measured by flow cytometry. Fibrosis was quantified by trichrome staining. Proteinuria and serum creatinine were quantified by ELISA.


Results and conclusion: In this model of allogeneic renal transplantation, anti-BAFF intervention post-Tx initially (d28) led to an increase in de novo DSA compared to control, but overtime (d56) DSA levels were reduced compared to control. DSA IgG subclasses were differentially affected, where anti-BAFF treatment led to a transient increase in complement-fixing and non-complement-fixing subclasses IgG1 and IgG2a in comparison to the non-intervention control.  Analysis of B cell subpopulations showed a reduction in the absolute number of intra-splenic and intra-graft B cell numbers with specific shifts in B cell subset markers (CD38, CD27, IgM). These effects did not lead to significant functional or morphological allograft changes, such as fibrosis, proteinuria or changes in serum creatinine.



09:10
V058
Development of organized intra-graft lymphocyte clusters: Interplay of B cells and lymphoid follicle promoting factors in a rat model of renal transplantation
*Louisa Kühne1, Helen  Poth1, Antonia Schuster1, Bernhard Banas1, Tobias Bergler1
1 Universitätsklinikum Regensburg, Abteilung für Nephrologie, Regensburg, Deutschland
Abstract-Text :

Background: Chronic allograft rejection is a major cause of graft loss in solid organ transplantation. Intra-graft lymphoid follicles have been associated with worsened outcome, although their role remains controversial. We have established a rat model of renal transplantation demonstrating the development of organized clusters of lymphocytes after prolonged subtherapeutic calcineurin inhibition. Here, we study the factors known to promote the development of tertiary lymphoid organs (TLO) and demonstrate an interplay of B cells and TLO-promoting factors in the local intra-graft milieu.


Methods: We used a MHC-mismatched rat model of renal transplantation (Brown Norway-> Lewis) with intermittent cyclosporine A administration (CyA 5mg/KG every other day) to induce chronic allograft injury. Transplanted rats were sacrificed after 28 and 56 days. One group additionally received a BAFF-blocking antibody on days 3, 17, 31, and 45. Intra-graft leukocyte populations (CD11b/c, CD3, CD45R) and B cell subsets (CD38, CD27, IgM) were analyzed by flow cytometry. Factors of intra-graft leukocyte migration and homing were analyzed by qPCR. Leukocyte intra-graft spacial distribution was assessed by immunohistochemistry and immunofluorescence.


Results and conclusion: Intra-graft clusters of B cells were observed after prolonged and subtherapeutic CyA treatment. This was associated with chemokines and cytokines associated with TLO-formation, incl. CCL19, CCL21, lymphotoxin-β, BAFF, and Bcl-6, and intra-graft IgG production. Intervention by BAFF-blocking antibody led to a decrease in absolute numbers of intra-graft B cells. This was accompanied by a decrease in intra-graft transcription of all measured TLO-promoting factors and IgG. We conclude that local intra-graft B cells act to amplify TLO-promoting factors and advance local mechanisms of chronic inflammation. We therefore advocate further investigation into strategically targeting the intra-graft B cell niche.



09:20
V059
Veränderungen im metabolischen Profil nach Bariatrie verlängern das Organüberleben in adipösen Organempfängern
*Markus  Quante1,2, Timm Heinbokel2, Koichiro Minami2, Alfred Königsrainer1, Abdallah Elkhal2, Stefan Tullius2
1 Uniklinikum Tübingen, Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Tübingen, Deutschland
2 Brigham and Women´s Hospital, Division of Transplant Surgery and Transplant Surgery Research Laboratory, Boston, Vereinigte Staaten
Abstract-Text :

Einleitung: Die Adipositas hat durch komplexe Vernetzungen von Metabolismus und Inflammation auch mögliche Folgen für die Organtransplantation.


Methoden: Adipöse (dietätisch induziert; DIO) C57/Bl6 Mäuse und eine normalgewichtige Kontrollgruppe erhielten MHC-inkompatible Hauttransplantate. Eine weitere adipöse Gruppe wurde zuvor einer Sleeve Gastrectomy (SGx) unterzogen. Inflammatorische und metabolische Folgen und ihre Konsequenzen auf die Abstossungsreaktion wurden im Detail untersucht.


Ergebnisse: Adipöse Organempfänger zeigten eine gesteigerte IFN-γ Produktion von CD4 T-Zellen, die zu einer signifikant früheren Abstoßung im Vergleich zur normalgewichtigen Kontrollgruppe führte (p<0.001). Im Gegensatz hierzu hatten Empfängertiere nach Bariatrie (SGx) ein signifikant prolongiertes Organüberleben (p=0.005) verbunden mit einer gesteigerten IL-10 Produktion von CD-4 T-Zellen. Eine anschließende Metabolom-Analyse identifizierte eine Gallen- und eine Aminosäure als zentrale Regulatoren der Effekte nach bariatrischer Chirurgie. Die kombinierte Applikation der beiden Metaboliten führte bei adipösen Empfängern nicht nur zu einem verlängertem Organüberleben (p=0.005), sondern auch zu einer Gewichtsabnahme und Reduktion der pro-inflammatorischen Allo-Immunantwort. Mechanistisch reduzierten die identifizierten Metaboliten pro-inflammatorische M1 Makrophagen durch die Aktivierung des anti-inflammatorischen TGR5-Signalweges.


Schlussfolgerung: Adipositas steigert die Allo-Immuantwort und reduziert das Organüberleben. Bariatrische Chirurgie (SGx) ist mit einer protektiven und anti-inflammatorischen Immuno-Modulation verbunden. In der Vermittlung dieser Vorgänge konnten zwei Metaboliten als zentrale Regulatoren identifiziert werden, die sowohl eine immunsupprimierende als auch Gewichts-reduzierende Wirkung zeigten.